Układ endokannabinoidowy jest jednym z najbardziej istotnych systemów w ludzkim ciele, mimo że jest jednym z najmniej przebadanych, zwłaszcza ze względu na wciąż odciskające się piętno istniejące wokół słowa Konopie. Wśród swoich wielu funkcji System Endokannabinoidowy uczestniczy również w regulacji funkcji przewodu pokarmowego. W niniejszym artykule omawiamy jego działanie i możliwości wykorzystania go w leczeniu licznych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak refluks żołądkowy, otyłość, przewlekłe stany zapalne i zaburzenia motoryki.

Odkrycie układu endokannabinoidowego w przewodzie pokarmowym

Najważniejszą funkcją układu pokarmowego jest trawienie pokarmu. Dzięki drobiazgowej serii procesów zachodzących w przewodzie pokarmowym żywność jest przekształcana w energię niezbędną do wykonywania rozmaitych funkcji życiowych. Jest to jedna z podstawowych cech biologii ludzi i zwierząt, a układ endokannabinoidowy (ECS) jest w pełni zaangażowany w regulację tego procesu.

Pierwsze doniesienia o obecności ECS w układzie pokarmowym ssaków pochodzą z 1995 roku, kiedy grupa izraelskich naukowców kierowana przez Raphaela Mechulama – tego samego, który jako pierwszy zidentyfikował i zdefiniował THC – wyizolowała endokannabinoid, 2-arachidonoiloglicerol (2- AG), w jelicie psa.  Inny endokannabionoid, anandamid, został później zidentyfikowany w jelicie myszy. Następnie składniki ECS zostały odkryte w każdej części układu pokarmowego ssaków.

Receptory CB1 są obecne praktycznie wszędzie, szczególnie w żołądku i okrężnicy, końcowej części jelita. Tutaj znajdują się głównie w komórkach nabłonkowych, komórkach wyściółki ściany jelita. Receptory CB1 znajdują się również w neuronach, które kontrolują czynności układu pokarmowego, zwłaszcza jelitowego układu nerwowego.

Receptory CB2 są również obecne w jelitowym układzie nerwowym, ale znajdują się głównie w komórkach odpornościowych w przewodzie pokarmowym.

Enzymy odpowiedzialne za produkcję i degradację kannabinoidów znaleziono również na całej długości przewodu pokarmowego. Tutaj możemy również znaleźć palmitoiloetanoloamid (PEA), oleoiloetanoloamid (OEA) i inne podobne związki. Cząsteczki te, chociaż nie działają bezpośrednio na receptory CB1 lub CB2, zachowują się w taki sam sposób jak endokannabinoidy – są definiowane jako związki kannabinoidopodobne (kannabimimetyki) – i odgrywają istotną rolę w układzie pokarmowym, zwłaszcza w zapobieganiu początkom stanu zapalnego.

Układ endokannabinoidowy i homeostaza przewodu pokarmowego

Po spożyciu żywność musi zostać zmetabolizowana, aby zapewnić odżywienie. Jeśli podążamy ścieżką żywności wzdłuż przewodu pokarmowego, możemy łatwo ocenić, w jaki sposób ECS jest w stanie regulować funkcje układu pokarmowego.

Zatrzymać refluks!

Po rozdrobnieniu w ustach pokarm przechodzi przez przełyk. Stąd przez elastyczny otwór zwany zwieraczem przełyku pokarm dociera do żołądka. Rozluźnienie zwieracza przełyku jest jedną z głównych przyczyn refluksu żołądkowo-przełykowego, patologii, która dotyka około 20% dorosłych w kulturze zachodniej, przynajmniej raz w miesiącu.

W badaniu klinicznym z 2009 roku na zdrowych ochotnikach, codzienne podawanie 10 lub 20 miligramów tetrahydrokannabinolu (THC) było w stanie zmniejszyć rozluźnienie zwieracza przełyku, a w konsekwencji wyeliminować wszystkie objawy refluksu. Eksperymenty na modelach zwierzęcych wykazały, że efekt ten wynika głównie z aktywacji receptorów CB1.

Ochrona żołądka

Po przedostaniu się do żołądka pokarm ulega dalszemu rozpuszczeniu dzięki działaniu kwasu solnego wydzielanego przez komórki ściany żołądka. Nieprawidłowe wytwarzanie kwasu solnego powoduje tak zwaną „zgagę”, która w ciężkich przypadkach może prowadzić do zapalenia żołądka lub owrzodzeń (uszkodzenia ściany żołądka).

Jeszcze przed identyfikacją receptorów kannabinoidowych grupa amerykańskich naukowców zauważyła, że ​​podawanie THC szczurom z wrzodami żołądka wywołanymi lekami przeciwzapalnymi zmniejszało wydzielanie żołądkowe, a zwłaszcza stopień powstawania wrzodów – podkreślając w ten sposób działanie kannabinoidów na gastroprotekcję.

ECS nie tylko chroni przed wrzodami spowodowanymi przez leki. W 2003 roku grupa włoskich farmakologów odkryła, że ​​aktywacja receptora CB1 była w stanie zmniejszyć wydzielanie żołądkowe indukowane przez toksynę cholery.

Aktywacja receptora CB1 w żołądku może również spowolnić opróżnianie żołądka. Ten efekt receptora CB1 może być wykorzystany w przypadku gastroparezy, przewlekłej patologii składającej się z częściowego paraliżu żołądka, i wynikającym z tego opóźnieniem w opróżnianiu. U osób cierpiących na gastroparezę żołądek opróżnia się wolniej, co może prowadzić do utraty apetytu, nudności, a nawet wymiotów. Obecnie nie ma konkretnego lekarstwa na tę patologię, ale skuteczną strategią może okazać się stosowanie leków kontrastujących z działaniem kannabinoidów, tzw. antagonistów.

„Hamulce” jelita

Z żołądka pokarm następnie przechodzi przez całe jelito, aby składniki odżywcze mogły zostać wchłonięte, a wszelkie odpady wyeliminowane. Dzieje się to poprzez ruch ściany jelita zwany perystaltyką, serię skurczów i rozluźnień, które niczym pompa wypychają pokarm z dwunastnicy, początkowej części jelita, do okrężnicy.

Wadą motoryki jelit jest nadmierna ruchliwość, stan, który nie został jeszcze w pełni poznany (jest zwykle związany ze zwiększonym stanem zapalnym jelit). Nadmierna ruchliwość może prowadzić do słabego wchłaniania pokarmu i stanów patologicznych, takich jak zespół jelita drażliwego (IBS). Ruchliwość jelit jest pod bezpośrednią kontrolą Jelitowego Układu Nerwowego, sieci neuronowej, która działa autonomicznie i która jest kontrolowana również przez ECS.

W 1978 roku badanie opublikowane w Kanadyjskim Dzienniku Farmakologii wykazało, że THC był w stanie zmniejszyć ruchliwość jelit u świnek morskich. Trzydzieści lat później inne badanie wykazało, że kannabidiol (CBD), niepsychoaktywny kannabinoid obecny w roślinie konopi, był również w stanie zmniejszyć nadmierną ruchliwość jelit wywołaną stanem zapalnym.

Działanie tych fitokannabinoidów, a także endokannabinoidów i kannabinoidów syntetycznych, wynika głównie ze stymulacji receptorów CB1 wyrażanych w układzie nerwowym jelit. Po aktywacji CB1 zmniejsza się uwalnianie acetylocholiny (neuroprzekaźników) z nerwów jelitowych, co wraz z innymi nie do końca poznanymi mechanizmami powoduje zmniejszenie kurczliwości jelit, a zatem i ruchliwości.

Nic dziwnego, że w Podręczniku Eksperymentalnej Farmakologii, jednym z najbardziej autorytatywnych czasopism farmakologicznych na świecie, receptory CB1 nazywane są fizjologicznymi „hamulcami” układu pokarmowego.

Interakcja ze zdrowymi bakteriami

W jelicie spożyty pokarm jest przetwarzany przez mikrobiota, czyli miliardy drobnoustrojów – głównie bakterii, ale także drożdży, wirusów i innych – które na stałe rezydują w organizmach ssaków. Mikrobiota pomagają w procesach degradacji i wchłaniania pokarmu oraz w ochronie przed infekcjami.

ECS jest w stanie modulować skład mikroflory i w konsekwencji jej wpływ na fizjologię przewodu pokarmowego. Mechanizm leżący u podstaw tej interakcji jest jednak nadal słabo poznany.

W 2010 roku badanie na myszach z modyfikacją genetyczną wywołującą otyłość wykazało, że aktywacja ECS przez mikrobiotę – poprzez niejasny mechanizm – prowadzi do wzrostu masy tłuszczu, w konsekwencji wzrostu przepuszczalności jelit.

Przeciwnie, hamowanie receptora CB1 zmniejsza otyłość i zmienia skład mikroflory, sprzyjając obecności ochronnych gatunków bakterii. Probiotyki, mikroorganizmy, które podane w odpowiednich ilościach mają pozytywny wpływ na patofizjologię jelit, również oddziałują z ECS w przewodzie pokarmowym.

W innym badaniu wykazano, że podawanie probiotyków zwiększa aktywność receptorów CB2 i efekt ten był skorelowany ze zmniejszeniem bólu brzucha i nadwrażliwości trzewnej.

ECS i mikrobiota mogą zatem wzajemnie na siebie wpływać, a ponieważ mechanizmy tej interakcji są nadal niejasne, dalsze badania mogłyby zidentyfikować nowe cele farmakologiczne w chorobach, takich jak otyłość i zespoły metaboliczne.

Jedzenie to przyjemność z endokannabinoidami

Do tej pory poznaliśmy losy pokarmu w układzie pokarmowym, od jego przyjmowania do wchłaniania. Aby jednak tak się stało, ludzie muszą jeść!

Oznacza to, że trzeba odczuwać głód, który popycha ludzi i zwierzęta w ten sam sposób do poszukiwania czegoś do spożycia, do zaspokojenia metabolicznych potrzeb organizmu, które wymagają energii, dostarczanej bezpośrednio z pożywienia. Ten proces nazywa się zachowaniem żywieniowym.

Od czasów starożytnych wiadomo, że spożywanie marihuany, a także zwyczaj jej palenia, powoduje wzrost apetytu, zwanego „przekąsaniem”. Podczas gdy w przeszłości uważano, że jedzenie przekąsek było jedynie sugestią ze względu na odurzenie spowodowane konopiami, naukowcy odkryli, że efekt ten jest rzeczywisty i zależy od różnych mechanizmów, zarówno centralnych, jak i peryferyjnych.

Niedawno odkryto jeden z mechanizmów, za pomocą których ECS stymuluje głód. W badaniu naukowcy podawali THC myszom laboratoryjnym i zauważyli, że jadły więcej i, co dziwne, miały większą wrażliwość na zapachy. Po tym eksperymencie naukowcy wykorzystali genetycznie zmodyfikowane myszy, u których receptor CB1 obecny w neuronach opuszki węchowej był nieaktywny. Co było dalej? No tak, u tych genetycznie zmodyfikowanych zwierząt THC nie wywoływało poczucia głodu.

W 2015 r. słynne czasopismo naukowe Nature opublikowało kolejne badanie na ten temat, w którym podkreślono „paradoksalny” mechanizm, za pomocą którego ECS reguluje głód. Naukowcy z Uniwersytetu Yale w USA badali wpływ aktywacji CB1 na tzw. neurony proopiomelanokortynowe (POMC). Te neurony są aktywowane, gdy ludzie są nasyceni, zmniejszając poczucie apetytu. Dlatego naukowcy spodziewali się, że aktywując CB1, o którym wiadomo, że ulega oreksji (co zwiększa apetyt), aktywność neuronów POMC zostanie zmniejszona. Zamiast tego stało się odwrotnie. Naukowcy byli wtedy zdumieni, ale nie tracąc wiary, dokładniej przeanalizowali dane i odkryli, że neurony POMC w normalnych warunkach uwalniają 2 substancje: hormon zwany hormonem stymulującym α-melanocyty, o działaniu anorektycznym, który blokuje apetyt oraz neuroprzekaźnik zwany beta endorfiną, substancją powodującą dobre samopoczucie (działa na receptory opioidowe). Jednakże, gdy neurony POMC, tak jak w eksperymencie, są aktywowane przez kannabinoidy, uwalniają tylko beta-endorfinę i w konsekwencji nie ma już anorektycznego działania hormonu – ale tylko przyjemne uczucie uwalniane przez beta-endorfinę- i nie dochodzi do blokady apetytu.

Te i inne podobne badania podkreślają rolę endokannabinoidów w tym, co naukowcy zdefiniowali jako „hedonistyczny głód” lub poszukiwanie jedzenia jako przyjemności, a nie jako wymogu.

Istotna w tym kontekście jest praca opublikowana w 2012 roku w czasopiśmie Neurofarmakologia: naukowcy podzielili myszy laboratoryjne na dwie grupy, jedną otrzymującą cukier, a drugą z dodatkiem THC; nawet jeśli w obu grupach THC nie wpływało na ilość spożywanego cukru, myszy, które otrzymywały THC wykazywały „hedonistyczną” reakcję na pokarm, a w ich mózgu wzrosło stężenie dopaminy, neuroprzekaźnika zaangażowanego w mechanizmy gratyfikacji i nagrody; te efekty wywołane przez THC zostały zniesione w obecności antagonisty CB1.

Wskazuje to, jak donoszą inne badania, że ​​ECS jest zaangażowany w postrzeganie „akceptacji” lub braku danej żywności.

Wnioski

Wiadomo już, jak ogromną rolę ECS pełni w przewodzie pokarmowym i jak bardzo jest zaangażowany w regulację ważnych funkcji, od uczucia głodu po wchłanianie składników odżywczych.

Działanie na jeden z tych mechanizmów poprzez zastosowanie fitokannabinoidów, leków kannabinoidopodobnych, antagonistów lub leków zakłócających biosyntezę lub degradację endokannabinoidów, może okazać się skuteczną strategią w leczeniu wielu zaburzeń przewodu pokarmowego, od zaburzeń czynnościowych po otyłość , od przewlekłego stanu zapalnego po zaburzenia motoryki.